Metaflammation in obesity and its therapeutic targeting | Science Translational Medicine
肥胖 [BMI> 30 kg/m2]在世界范围内非常普遍，超过42%的美国人口被认为是肥胖者，自1980年以来，70多个国家的肥胖率增加了一倍以上。肥胖是心血管疾病、II型糖尿病和癌症等一系列非传染性疾病的主要危险因素。尽管已知肥胖与所有代谢器官的炎症环境加剧有关，但肥胖免疫反应与心脏代谢并发症之间的统一机制联系一直难以描述，从而限制了治疗进展的潜力。然而，证据继续表明，营养过量会引起慢性低度炎症反应，这可能是心脏代谢并发症的基础，这已扩展到“代谢性炎症”的研究。在这里，我们概述了肥胖与炎症之间的联系，讨论了肥胖引发的免疫记忆，并回顾了免疫细胞中营养供应过剩的代谢反应。最后，我们确定了针对肥胖的临床方法及其对炎症的影响。
Michael W. Schleh et al.,Metaflammation in obesity and its therapeutic targeting.Sci. Transl. Med.15,eadf9382(2023).
一、肥胖相关炎症概述
肥胖伴有脂肪组织（AT）、肝脏、骨骼肌、胰岛和大脑等代谢影响组织的慢性低度炎症（图1）。炎性细胞因子信号转导会干扰胰岛素信号通路，导致葡萄糖摄取受损和脂肪分解失控，最终导致异位脂质储存和胰岛素抵抗的恶性循环。虽然本综述将重点关注脂肪组织，但许多优秀的文章总结了对其他器官的免疫贡献。脂肪组织内免疫细胞具有广泛的稳态功能，这些功能在肥胖时会发生变化。除了失去调节功能外，脂肪组织中免疫细胞的炎症表型升高通常还会导致全身并发症，例如胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常，从而导致更大的心脏代谢疾病风险。此外，肥胖和代谢综合征中经常出现过量的促炎细胞因子释放到循环中，这表明炎症诱导是代谢疾病风险的临床生物标志物。因此，局部和全身炎症过程为免疫介导的治疗代谢性疾病提供了潜在的靶点。
(A） 炎症是一种协调的免疫反应，旨在减轻肥胖引起的压力，可发生在肝脏、胰腺、脂肪组织、骨骼肌和大脑等组织中。这些组织中的异位脂质积累可引发单核细胞募集、巨噬细胞极化至促炎状态、CD8 T 细胞积累和促炎介质的过度积累。（B） 对这些组织基质区室内正能量平衡的免疫反应会增加 1 型免疫（浅蓝线），包括 M1 样先天免疫细胞和 CD8 T 细胞。相反，肥胖会减弱 2 型免疫（绿线）表型，导致 M2 样先天免疫细胞和 T++注册和 CD4 适应性免疫细胞。肥胖症中 1 型和 2 型免疫之间的这种相互关系被认为是组织稳态和胰岛素抵抗的基础（深蓝线）。
在小鼠中，大多数研究分析了雄性动物的附睾白脂肪组织。然而，其他内脏脂肪库（肾周脂肪库、肠系膜脂肪库和网膜脂肪库）以及腹股沟皮下白色脂肪组织库和棕色脂肪组织库也可能与脂肪组织炎症相关的全身功能障碍有关。此外，组织特异性脂肪库（如血管周围和心外膜脂肪组织）以及皮肤和淋巴结周围的脂肪对组织稳态很重要，并且在肥胖时可能会改变，尽管对它们的讨论超出了本文的范围。
在人类中，大多数研究都分析了皮下和网膜白色脂肪组织仓库。尽管脂肪组织的炎症反应在小鼠中更为极端，但充足的人类数据表明，人类免疫景观也发生了类似的变化。例如，与瘦个体相比，肥胖者内脏脂肪组织中的巨噬细胞数量升高，与胰岛素抵抗相关，并预测血红蛋白 A1c （HbA1c） 浓度。
二、脂肪组织巨噬细胞
1、巨噬细胞极化
在简化和二分法范式中，巨噬细胞被描述为经典激活的 M1 样，或替代激活的 M2 样。这些极端状态基于细胞因子的体外极化，以产生专门用于响应组织内刺激的环境线索的巨噬细胞群。M1 样巨噬细胞可防御细胞内病原体，其特征在于产生促炎细胞因子 [例如，白细胞介素-6 （IL-6）、IL-1β 和肿瘤坏死因子-α （TNF-α）] 和诱导型一氧化氮合酶 （iNOS） 的表达。M2 样巨噬细胞由 IL-4 和 IL-13 诱导，并呈现以释放抗炎细胞因子 [例如，IL-10、IL-12 和转化生长因子-β （TGF-β）] 为特征的组织修复表型。与巨噬细胞表型的体外刺激相反，体内巨噬细胞沿极化态谱存在，单个细胞可同时表达两种 M1/M2 表型的基因/蛋白。
脂肪组织中的巨噬细胞极化一直是免疫代谢领域感兴趣的领域。在小鼠和人类的脂肪组织中，M1 和 M2 样巨噬细胞表达免疫细胞表面标志物 F4/80、CD11b 和 CD64，但也包含特定于其群体的唯一标识符。M1 样巨噬细胞在小鼠和人类中表达 CD11c ，在小鼠中表达主要组织相容性复合体 II 类 （MHCII），而 M2 样特征包括小鼠中的 CD206、CD163 和 TIM4 以及人类中的 CD206。确定肥胖症中巨噬细胞亚群的研究也揭示了小鼠和人类之间的差异。例如，皮下脂肪组织CD206 CD11c 细胞与人类胰岛素抵抗呈正相关，但这种双阳性群体在小鼠中可能不太普遍 。与其他组织一样，简单的 M1/M2 二分法不足以解释脂肪组织中巨噬细胞表型的全部范围。幸运的是，单细胞 RNA 测序、质谱细胞术和空间转录组学的技术和分析进步正在免疫代谢领域出现，从而可以分析功能多样化的免疫细胞群。
在考虑富含脂质、葡萄糖和胰岛素的局部脂肪组织环境时，可以对脂肪组织巨噬细胞 （ATM） 极化有进一步的了解。因此，肥胖症中的代谢激活 （MMe） 巨噬细胞表型比“M1”命名法更准确地描述了 ATM 极化状态。肥胖类患者 ATM 中 CD36、PLIN2 和 ABCA1 的体内细胞表面丰度是 MMe 细胞脂质处理功能的特征。体外MMe巨噬细胞可以通过代谢刺激（棕榈酸、葡萄糖和胰岛素）产生。下面详细介绍了这些处理脂质的巨噬细胞在脂肪组织中的功能。
2、脂肪组织稳态中特化的驻留巨噬细胞功能
巨噬细胞是脂肪组织中遗传和饮食诱导的肥胖中最丰富的免疫细胞群 。在瘦弱状态下，巨噬细胞约占所有脂肪组织免疫细胞的10%，并且可以扩增到肥胖中所有免疫细胞的40%以上。巨噬细胞具有高度的可塑性，并容易适应环境线索以保持组织稳态。组织内驻留于组织的巨噬细胞群的多样性表明了它们的稳态功能，包括组织修复、细胞碎片清除和代谢调节。特别是在脂肪组织中，它们的功能包括缓冲脂质和其他关键分子，抗原呈递以及协调细胞间和器官间串扰。
（1）脂质摄取和分配
MMe 极化的特征是脂质处理基因和蛋白的表达。CD9（称为 CD9ATM）和 Trem2 [称为脂质相关巨噬细胞 （LAM）] 的表达也发现了类似的脂质处理 ATM 群体 。在人类中也发现了富含脂质的 ATM 与 CD9 和 Trem2 标志物的关联 。脂肪组织中的 MMe、CD9 和 LAM 被提议用于帮助脂质的摄取和储存，以限制异位脂质积累。除了与脂质处理相关的转录谱外，它们还定位于冠状结构，以帮助清除死亡脂肪细胞周围的脂质。其他关于脂质处理 ATM 的研究报告了溶酶体生物发生和溶酶体依赖性脂质代谢的转录特征，表明自噬依赖性机制上调以帮助死亡脂肪细胞降解和脂肪酸再循环。ATM定位到死亡脂肪细胞周围的冠状结构，加上脂质摄取和分解代谢的转录模式，为ATM中的脂质摄取和储存提供了独特的作用。此外，脂肪细胞已被证明会释放充满脂质的外泌体，这些外泌体被免疫细胞感知，并直接促进骨髓来源的单核细胞分化为 MMe 样表型。虽然当脂肪细胞本身可以储存大量甘油三酯时，巨噬细胞需要缓冲脂肪组织中的脂质并不直观，但这里描述的报告支持ATM的这一功能。
（2）铁处理
铁是正常稳态功能所必需的，但过量时是有害的。我们已经描述了富含铁的巨噬细胞的一个子集——创造了MFehi通过铁摄取和储存的内在能力保护脂肪细胞免受铁超载。肥胖导致MFehi细胞减少和MFe中较低的铁含量细胞并发脂肪细胞超负荷，表明 MFehi细胞对脂肪细胞铁稳态很重要。此外，当巨噬细胞被 MMe 极化时，共培养中巨噬细胞和脂肪细胞之间的铁转移加速，脂肪细胞中的铁积累净增加。脂肪细胞铁浓度与全身代谢健康有关，因为通过铁转运蛋白缺乏导致脂肪细胞特异性超负荷导致葡萄糖耐受不良，而通过转铁蛋白受体缺乏降低脂肪细胞铁浓度可防止肥胖相关代谢功能障碍。此外，ATM 线粒体基质内铁定位的增加促进了 ATM 中的炎症表型，并直接提高了脂肪细胞中的线粒体铁含量。相反，低巨噬细胞铁含量与 M2 样表型和改善的葡萄糖耐量有关。因此，已发表的数据强烈支持ATM在脂肪组织铁稳态中的作用，这对于限制肥胖症中常见的氧化应激和胰岛素抵抗可能尤为重要。
（3）儿茶酚胺摄取和分解代谢
去甲肾上腺素信号传导的交感神经支配强烈地促进脂肪分解。脂肪组织中的神经相关巨噬细胞被称为交感神经元相关巨噬细胞 （SAM）。据报道，SAMs随着肥胖而增加，随着年龄的增长而减少。SAM 定位于神经束，其作用是通过调节去甲肾上腺素摄取和分解代谢来协调交感神经张力。在肥胖的背景下，增加 SAM 的激活和募集到脂肪组织旨在防止去甲肾上腺素溢出。消融 SAM 内吞和降解去甲肾上腺素的能力导致白色脂肪褐变和体重减轻。此外，这种细胞群似乎在人类中是保守的，使其成为减肥的潜在靶标。随着年龄的增长，SAM 的减少也部分解释了为什么老年人在白色脂肪组织脂肪分解方面存在缺陷。鉴于儿茶酚胺和脂质代谢之间的联系，SAMs似乎是一种重要的免疫细胞群，有望限制儿茶酚胺对脂肪组织的脂肪分解，并可能在肥胖和衰老中进一步保持葡萄糖耐受不良。
（4）抗原呈递
ATM 的另一个有趣的功能是抗原呈递，鉴于脂肪组织中存在记忆 CD4 和 CD8 T 细胞，这不足为奇（下文进一步描述）。小鼠 ATM 表达 MHCII，人 ATM 表达 HLA-D，表明抗原呈递能力。有趣的是，抗原呈递标志物 CD1A-E 在富含脂质的 CD11c ATM 中升高。在小鼠模型中，证明了 ATM 和 CD4 T 细胞之间的动态相互作用，MHCII 的缺乏导致脂肪组织中的 CD4 T 细胞减少。此外，将活化的抗原呈递细胞转移到瘦小鼠中会导致脂肪组织炎症和全身胰岛素作用受损。抗原呈递也可能与 CD8 T 细胞激活有关，因为在肥胖中，CD8 T 细胞的数量和克隆性增加。
（5）细胞间线粒体转运
最近的研究表明，巨噬细胞能够通过摄取细胞外囊泡或游离线粒体来协调细胞间和器官间线粒体转移。在肥胖的情况下，饱和脂肪酸可以减弱脂肪细胞和 ATM 之间的线粒体转移，导致线粒体以游离线粒体或细胞外囊泡的形式释放到循环中以供外周组织摄取。此外，巨噬细胞对线粒体摄取的遗传破坏会导致全身代谢失调。当考虑ATM的铁处理表型时，脂肪细胞和ATM之间的一些铁转移可能归因于这种线粒体转移。是否所有ATM都可以参与线粒体转移，或者是否有独特的子集负责此功能尚不清楚。
总之，这些数据证明了常驻ATM的多效性稳态功能。因此，需要仔细考虑针对 ATM 的治疗策略，因为相对于其解剖位置和在代谢中的作用，一些人群具有保守和有益的影响。
3.巨噬细胞募集和分化
组织巨噬细胞起源于在组织环境中增殖的常驻卵黄囊祖细胞，或将骨髓来源的单核细胞募集到组织炎症区域。具体而言，表达 Ly6C 的骨髓来源性单核细胞从其外周来源迁移到由趋化因子配体/受体（如 CCL2/CCR2）发出信号的炎症部位。例如，CCR2 Ly6C 单核细胞被认为在募集到脂肪组织后分化为 M1 样巨噬细胞，并且巨噬细胞上 CCR2 的缺失会导致单核细胞流入脂肪组织的减少。
在单核细胞募集到组织炎症部位后，来自组织生态位的环境线索成为巨噬细胞分化和极化的驱动因素。与具有高抗原特异性的适应性免疫细胞不同，先天免疫细胞不表达特异性抗原识别受体。因此，巨噬细胞极化是由细胞表面受体对组织微环境中配体的反应激活的。具体来说，模式识别受体 （PRR） 是宿主免疫系统的关键组成部分，可启动病原体识别和转录激活以响应感兴趣的特定病原体。在 PRR 家族中，Toll 样受体 （TLR） 信号转导已在先天免疫应答的早期激活中得到证实，其中 TLR 被提议通过刺激其配体 [来自饱和脂肪酸和脂多糖 （LPS）] 来“感知”营养过剩，以启动旨在满足细胞细胞和生物能量需求的信号通路。TLR 激活的规范模型对于理解导致肥胖和脂肪组织胰岛素抵抗中促炎环境的信号非常重要 。例如，配体激活 TLR 激活核因子 κB （NF-κB） 信号转导以产生炎性细胞因子以及先天免疫传感器的 Nod 样受体 （NLR） 家族，特别是 NLRP3 炎症小体，进而调节 caspase-1 的激活，以将细胞因子（如 pro-IL-1β）切割成其活性形式。因此，IL-1β 是另一种可能损害胰岛素信号传导并诱导脂肪分解的炎症介质。总之，通过先天免疫反应激活单核细胞旨在缓解肥胖引起的组织应激，但可能会带来代谢后果。